熊敬维教授团队在《Cell Regeneration》发文揭示双小分子药物组合促进心脏再生新机制

心肌梗死后，大量心肌细胞因缺血缺氧而死亡。由于成年哺乳动物心肌细胞增殖能力极为有限，受损心肌往往被纤维化瘢痕组织替代，最终导致心功能下降甚至心力衰竭。因此，如何重新激活成年心肌细胞的增殖潜能、促进心脏再生，是心血管再生医学领域的重要科学问题。小分子药物具有作用可调控、给药方式灵活等特点，为激活内源性心肌再生提供了新的研究方向。

我院/基础医学院熊敬维教授团队前期通过小分子药物筛选，获得由Phenylephrine hydrochloride（PE）、Baricitinib、Harmine（HM）、VO-OHpic trihydrate和AZD3965组成的小分子组合5SM。研究发现，5SM可在成年大鼠心肌梗死和缺血再灌注损伤模型中促进心肌细胞增殖、改善心脏功能并减轻心肌纤维化。随后，团队在Journal of Molecular and Cellular Cardiology发表相关研究，揭示TGFβ/BMP-SMAD4信号是5SM促进心肌细胞增殖和心脏再生的重要机制之一。

鉴于5SM组分较多，增加了机制解析和后续转化的复杂性，团队进一步对其进行精简，并解析组分间的协同作用。近日，团队在Cell Regeneration发表题为“Small-molecule cocktail 2SM promotes heart regeneration via inducing embryonic-like cardiomyocyte state”的研究论文，从5SM中筛选获得由PE和HM组成的双小分子组合2SM，并揭示两者协同促进心肌细胞增殖的作用机制。

研究发现，2SM能够促进新生大、小鼠心肌细胞进入细胞周期并完成细胞分裂，在人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中同样可增强细胞周期活性。在成年小鼠心肌梗死模型中，2SM可促进心肌细胞胞质分裂；在成年大鼠心肌梗死模型中，2SM可增强梗死边缘区心肌细胞的细胞周期活性，改善心脏功能并减少梗死面积。

机制研究表明，PE和HM分别作用于细胞周期的不同阶段并形成时序协同。PE可诱导胎儿样转录程序并激活mTORC1信号，促进心肌细胞进入G1/S期，但同时产生G2/M期阻滞；HM则通过抑制DYRK1A并激活MMB/FOXM1-MuvB相关转录程序，解除这一阻滞，推动细胞完成有丝分裂和胞质分裂。“先PE、后HM”的顺序处理更有利于心肌细胞完成完整细胞周期。

转录组和代谢组分析进一步显示，2SM处理后，心肌细胞呈现细胞周期程序激活、糖酵解增强和脂肪酸代谢降低等特征。研究表明，2SM可使心肌细胞呈现胚胎样状态，并通过PE和HM对细胞周期不同阶段的协调调控促进心肌细胞增殖。

该研究将原有5SM精简为由PE和HM组成的2SM，在保留促心肌细胞增殖和心脏再生作用的同时，进一步揭示了两种小分子协同调控细胞周期的机制，为优化小分子心脏再生策略提供了新的研究基础。

北京大学博士生王子豪（已毕业）为该论文第一作者，南昌大学基础医学院、第二附属医院和生物医学创新研究院郑丽霞副研究员和熊敬维教授为共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1186/s13619-026-00301-0